Kisspeptin ġie skopert fl-1996. L-importanza fiżjoloġika tiegħu dehret evidenti meta x-xjentisti skoprew li kisspeptin jaħdem billi jorbot u jattiva r-riċettur tiegħu, KISS1R. Il-mogħdija tas-sinjalar KISS1R hija meqjusa bħala regolatur upstream importanti tal-assi ipotalamika-pitwitarja-gonadi.
Studji wrew li l-amministrazzjoni kontinwa ta 'kisspeptin tista' tirrestawra s-sekrezzjoni pulsatile ta 'ormon luteinizing, li tissuġġerixxi li l-KISS1R upstream jista' jkun mira aħjar għat-trattament ta 'mard riproduttiv. L-amministrazzjoni ta' KP-10 intweriet li hija effettiva fit-trattament ta' disturbi riproduttivi f'mudelli ta' annimali, iżda dan il-ligand endoġenu huwa faċilment degradat metabolikament. Għalhekk, l-iżvilupp ta 'agonisti aktar effettivi u stabbli li jimmiraw KISS1R huwa fokus ta' riċerka attwali. Sabiex tingħeleb id-degradazzjoni u t-tneħħija rapida ta 'kisspeptin fil-ġisem, kimiċi mediċinali żviluppaw analogi ta' kisspeptin-10 bħal TAK-448. Dawn il-komposti juru attività bijoloġika aħjar u tul ta 'azzjoni itwal minn kisspeptin.
Dan l-istudju skopra r-rwol kritiku tal-linja periferali ta 'KISS1R fl-attivazzjoni tar-riċetturi. Din is-sejba ġiet ikkonfermata minn simulazzjonijiet ta 'dinamika molekulari u studji ta' mutazzjoni funzjonali. L-istudju żvela r-raġuni għaliex TAK-448 huwa superjuri għal KP-10 fl-effiċjenza tal-attivazzjoni, u jipprovdi bażi għall-ottimizzazzjoni razzjonali tal-analogi KP-10. Barra minn hekk, ir-reġjun TM6 ta 'KISS1R juri devjazzjoni angolari unika fuq in-naħa medjali tar-riċettur meta mqabbel ma' riċetturi oħra akkoppjati ma 'Gq. Din hija karatteristika impressjonanti fl-akkoppjar ta 'KISS1R ma' proteini Gq. Barra minn hekk, l-istudju ppropona l-importanza tar-reġjun tar-riċettur TM5-ICL3-TM6 fl-akkoppjar Gq downstream. KP-10 u TAK-448 jadottaw konformazzjonijiet simili fil-but li jgħaqqad il-ligand ta' KISS1R. Il-modi ta 'rbit tagħhom jiżvelaw li residwi speċifiċi għandhom effetti importanti fuq ir-rikonoxximent tal-ligand u l-attivazzjoni tar-riċettur.
L-istudji strutturali ta 'hawn fuq jistabbilixxu l-pedament għall-esplorazzjoni tal-mekkaniżmu molekulari tar-rikonoxximent tal-ligand tal-peptide KISS1R, l-attivazzjoni tar-riċettur u l-akkoppjar tiegħu mal-proteina Gq. Dawn ir-riżultati tar-riċerka strutturali u funzjonali jipprovdu għarfien dwar l-isfidi fl-oqsma tar-riproduzzjoni u t-trattament tal-kanċer.
